W poprzednich dwóch częściach (przeczytasz TUTAJ i TUTAJ) omówione zostały mechanizmy doprowadzające do degradacji stawów jak i metody przyczyniające się do ich wyhamowania oraz inicjujące proces odbudowy. Opisana została rola budulców takich jak kolagen, kofaktory oraz molekuły sygnalizacyjne procesów naprawczych.

W ostatniej części poświęcimy uwagę  zjawisku senescencji, stanowiącemu źródło powstawania bólu i dysfunkcji w układzie ruchu. Omówione zostały także metody efektywnego zwalczania komórek senescencjalnych. Z wiedzy autora, temat ten nie był jeszcze omawiany na polskim Internecie i jest to pierwszy tego typu artykuł.

Senescencja – co to jest?

Senescencja jest rzadko opisywanym zjawiskiem. Zanim przejdziemy do właściwego tematu, należy przybliżyć czytelnikowi jej koncept poprzez wprowadzenie pewnej wiedzy z zakresu biologii podziałów komórkowych.

Komórki w naszym ciele dzielą się po przez proces hiperplazji. Nie są w stanie przeprowadzać tego jednak w nieskończoność. Każda ludzka komórka ma określoną liczbę podziałów, których może dokonać (ok 30-50 razy) zanim jej życie dobiegnie końca po przez tzn. apoptozę. Jest to związane ze skracaniem się telomerów z każdym następnym podziałem. 

DNA „upakowane” jest formie zawartych w jądrze komórkowym chromosomów. Na ich zakończeniach tworzą się właśnie telomery, będące mechanizmem ograniczającym dzielenie się komórek w nieskończoność. Dzięki temu, stanowią także ochronę przed niestabilnością genetyczną, akumulacją mutacji DNA i w efekcie – przed nowotworami.

Granicę możliwości tych podziałów nazywa się Limitem Hayflicka. Zwykłe, zdrowe komórki po osiągnięciu tego limitu mogą albo obumrzeć, albo zamieniają się w tzn. komórki senescencjalne. Określane są one jako komórki ,,zombie’’. Tracą one zdolność do apoptozy stając się tym samym nieśmiertelnymi. Przestają również spełniać normalne funkcje biologiczne. Uczestniczą za to w lokalnej produkcji wielu czynników prozapalnych (IL-1b, IL-6, IL-8, VEGF, TNF-alfa, IFN– γ, MMPs). Mogą także wywołać senescencję sąsiadujących, zdrowych komórek jak i bliznowacenie tkanki - wywierają zatem efekt parakrynny. W większej ilości stanowią znaczne obciążenie dla organizmu i doprowadzają w nim do uogólnionego stanu zapalnego.

Obecność komórek senescencjalnych jest związana przyczynowo z powstawaniem bólu u osób w starszym wieku - szczególnie w układzie ruchu. Ich aktywność wiąże się ze znacznie pogorszoną jakością życia oraz powstawaniem przewlekłych chorób. Sprzyjają zatem zarówno inwalidztwu, spadkowi jakości życia jak i jego długości.

Przyczyna bólu w starości

Badania dowodzą, że eliminacja komórek senescentnych opóźnia występowanie chorób przewlekłych. Przykładem jest osteoartroza, gdzie dochodzi do degradacji tkanki chrzęstnej oraz powstawania bólu o dużym natężeniu. W badaniu z 2020 roku podano 70-letnim osobom zastrzyk z substancją likwidującą komórki senescentne osiągając wygaszenie znacznej większości bólu stawów. Szokujący jest fakt, że tak drastyczna jego redukcja była możliwa pomimo, iż osoby te nie miały już tkanki chrzęstnej w stawach. Występowała u nich bowiem osteoartroza. Ból pochodził zatem nie z degradacji tkanki chrzęstnej i ścierania się kości o kość, lecz od obecności komórek senescentnych. Są one przyczyną powstawania lokalnego tzn. parakrynnego stanu zapalnego i w efekcie bólu.

Czynniki sprzyjające senescencji

Komórki senescentne powstają przez 2 główne mechanizmy: senescencję replikacyjną oraz stresogenną. Pierwsza wynika z nasilonych podziałów komórkowych (ścieżka mTOR) i w efekcie skracaniu się telomerów. Czynnikiem idącym w parze jest ogólne starzenie się organizmu. Pozostałymi mechanizmami są: stres metaboliczny typu powtarzające się bądź niezagojone uszkodzenia mechaniczne oraz stres oksydacyjny i powiązane z nim uszkodzenia DNA.

Jak zwalczyć senescencję?

Niektóre podejścia terapeutyczne przeciwdziałania senescencji polegają na zwiększeniu aktywności enzymu telomerazy. Ogranicza ona skracanie się telomerów. Związkiem znanym z tego typu właściwości jest Epithalon. Powstrzymuje to komórki przed wejściem w senescencję. Niestety w sytuacji, gdzie DNA uległo wcześniejszemu uszkodzeniu, a komórki je posiadające ulegają dalszym podziałom, staje się to idealnym przepisem na chorobę nowotworową. Wynika to z tego, iż organizmowi zostaje odebrany mechanizm likwidowania tych komórek.

Skutecznym podejściem okazała się senoliza - czyli likwidacja komórek senescentnych po ich powstaniu. Ich usunięcie zachodzi pod wpływem aktywacji układu odpornościowego a w szczególności zjawiska autofagii. Istnieją także wyspecjalizowane molekuły tzn. senolityki, które zwalczają je za pośrednictwem działania fagocytów - komórek żernych.

Senolityki

  • Kwercetyna – Flawonoid występujący w czerwonej cebuli, szczypiorku i owocach jagodowych. Jest aktywatorem ścieżki transkrypcyjnej NRF2 – mającej największy wpływ na mechanizmy antyoksydacyjne i detoksykacyjne na poziomie komórkowym. Jest jednym z mechanizmów usuwania komórek senescentnych.

  • Fisetyna – Flawonoid występujący głównie w truskawkach, wykazuje najsilniejsze wśród naturalnych substancji działanie senolityczne. Ma także potencjał antynowotworowy.

  • Dasatinib – inhibitor kinazy tyrozynowej, lek chemioterapeutyczny, działający przez hamowanie aktywności czynników podziałów komórkowych

  • Rapamycyna – lek przeciwbakteryjny, przeciwgrzybiczny, immunosupresant oraz silny bloker ścieżki mTOR.

  • Azytromycyna – antybiotyk, działający również poprzez autofagię

Senescencja a bliznowacenie

Jednym z procesów, poprzez które senescenca wywołuje uczucie bólu, jest bliznowacenie uszkodzonej tkanki. Problem ten dotyczy szczególnie sportowców. Komórki senescentne produkują w tym celu mediatory prozapalne oraz przede wszystkim metalloprotenazy (MMPs). Zaangażowane one są w zmniejszenie szczelności bariery krew-mózg, naczyń krwionośnych, tkanek łącznych oraz ich remodeling. Bliznowacenie skutkuje patologicznie zmienionym kolagenem, co widzimy np. w marskości wątroby, zwyrodnieniach stawów, kontuzjach, post-covid’owym włóknieniu płuc.

Mechanizmy te doprowadzają do przerostu mięśnia sercowego, gdzie dochodzi do transformacji tworzącej go formy kolagenu. Może wtedy dojść do włóknienia zastawek-co już jest bardzo niebezpieczne. Powstawanie tkanki bliznowatej w stawach jest związane z występowaniem bólu w ich rejonie. Tkanka ta się rozrasta, jest mało elastyczna oraz posiada dużo receptorów bólowych.

Postępowanie 

W celu hamowania aktywności metalloproteinaz oraz NF-kB wykorzystać można źródła różnych polifenoli, wśród których szczególnie skuteczny jest pycnogenol. W ten sposób hamujemy degradację i transformowanie się struktur kolagenu.

Receptory bólowe – LDN - terapia naltrexonem w bardzo niskiej dawce. Powoduje blokowanie receptora endorfinowego. W odpowiedzi następuje zwiększenie jego ekspresji. Efektem jest wzrost tolerancji na ból, ponieważ lepiej ,,czujemy’’ nasze własne substancje opioidowe. Jest także immunomodulatorem, hamuje część autoimmunizacyjnej odpowiedzi ze strony układu odpornościowego, może by zatem wykorzystywany w schorzeniach o takiej etiologii np. w schorzeniach stawów.

Pod wpływem działania hipoksji dochodzi do aktywacji czynnika TGF-beta. Bierze on udział w remodelingu tkanek (związanym z postępującym starzeniem się organizmu) oraz zjawiskiem senescencji. Zjawisku lokalnej hipoksji przeciwdziała solcoseryl. Zwiększa on zaopatrzenie w tlen jak i wspomaga dostarczanie składników odżywczych do tkanki.

W ostatnim artykule przyjrzymy się czynnikom dietetycznym oraz stylu życia, które zapobiegają senescencji oraz likwidują powstające pod jej wpływem komórki. Modyfikacja stylu życia po przez przestawienie metaboliczne w kierunku autofagii może spotęgować działanie senolityków. Opisany zostanie także protokół działania. 

Powyższy artykuł ma charakter czysto edukacyjny. Nie jest formą porady medycznej, ani nie ma na celu w żadnym wypadku zastąpić konsultacji lekarskiej, nie jest także protokołem postępowania w opisywanym zagadnieniu lecz zbiorem informacji na przedstawiony temat. Wszystkie informacje muszą być zawsze skonsultowane z lekarzem lub innym specjalistą. Czytelnik, decydujący się na ich zastosowanie działa na własną odpowiedzialność.


___________________

Autor: Robert Rybicki

Źródła:

Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators (nih.gov)

Aging, Cell Senescence, the Pathogenesis and Targeted Therapies of Osteoarthritis (nih.gov)

Frontiers | Synovial Fibrosis Involvement in Osteoarthritis | Medicine (frontiersin.org)

Safety, tolerability, pharmacokinetics, and clinical outcomes following treatment of painful knee osteoarthritis with senolytic molecule UBX0101 - Osteoarthritis and Cartilage (oarsijournal.com)

Dr Brad Stanfield - YouTube